Die Therapie eines CREST-Syndroms erfordert viel Erfahrung. Es ist deshalb dringend empfehlenswert, bereits beim Verdacht auf das Vorliegen eines CREST-Syndroms unbedingt einen Spezialisten aufzusuchen. In der Regel besteht die meiste Erfahrung in der Diagnostik und Therapie des CREST-Syndroms bei Ärzten mit einer Subspezialisierung auf internistische Rheumatologie oder aber auch Spezialisten für klinische Immunologie. Je nach den örtlichen Gegebenheiten sind aber auch internistisch ausgebildete Gefäßspezialisten (Angiologen) die federführenden Behandler beim Behandlungsmanagement, andernorts auch Hautärzte (Dermatologen). Der Dermatologe ist oft der erste Spezialist, der bei einem CREST-Syndrom kontaktiert wird, insbesondere dann, wenn bei Krankheitsbeginn die Hautsymptome im Vordergrund stehen.
Oft kommt es beim CREST-Syndrom zu Manifestationen an ganz unterschiedlichen Organen und Organsystemen, z.B. Haut, Gefäßen, der Lunge oder auch des Herzens. In solchen Fällen werden optimale Behandlungserfolge besonders dann erzielt, wenn Spezialisten aus den verschiedenen Fachdisziplinen (Rheumatologe, Dermatologe, Gastroenterologe = Magen-Darm-Spezialist, Pulmologe = Lungenfacharzt und Kardiologe = Herzspezialist) auf der Grundlage eines gemeinsamen Behandlungsplans zusammenarbeiten.
Im einzelnen richten sich die Therapieziele nach den im Vordergrund stehenden Problemen (z.B. Durchblutungsstörungen, Verhärtungen der Haut oder Entzündungen der Gelenke mit Funktionsbeeinträchtigungen, Schluckstörungen, Verdauungsprobleme, Organbeteiligungen etc.). Dazu ist vorab eine differenzierte Diagnostik notwendig.
Bei der Therapie unterscheidet man unterscheidet vorbeugende Maßnahmen von symptomatischen Therapien und von krankheitsmodifizierenden Therapien.
Eine typische vorbeugende Maßnahme ist z.B. die Vermeidung von Kälte an gefährdeten Körperteilen (z.B. strikte Vermeidung von starker Kälteeinwirkung an den Händen im Winter durch Tragen geeigneter Schutzhandschuhe; am besten warme, dick gepolsterte Fäustlinge) oder auch vorbeugende Bewegungsübungen, Krankengymnastik und Ergotherapie zur Vermeidung einer Beeinträchtigung der Gelenkbeweglichkeit.
Symptomatische Maßnahmen sind z.B. die medikamentöse Behandlung mit cortisonfreien Entzündungshemmern bei Gelenkschwellungen und Gelenkschmerzen, die Gabe von Medikamenten zur Durchblutungsförderung oder eine Infusionstherapie, wenn es in der Folge von Durchblutungsstörungen bereits zu Gewebsschäden gekommen ist (sogenannte Nekrosen, d.h. abgestorbenen Bezirken beispielsweise im Bereich der Fingerendglieder), als weiteres Beispiel auch eine medikamentöse Behandlung zur Senkung des Blutdrucks im Lungenkreislauf, wenn es in der Folge einer Lungenbeteiligung dort zu einer sogenannten pulmonalen Hypertonie gekommen ist.
Krankheitsmodifizierende Therapien sind nach aus Erfahrung erfolgversprechend bei einer deutlichen autoimmunen Aktivität der Erkrankung (dazu gibt es die oben genannten entsprechenden Laboruntersuchungen). In diesen Fällen wird beispielsweise Methotrexat mit häufig sehr guter Wirkung eingesetzt. Bestenfalls gelingt es mit einem solchen Behandlungsansatz, die Erkrankung komplett zu stoppen, in Einzelfällen sogar eine Rückbildung bereits eingetretener Veränderungen zu erreichen. Die Wahrscheinlichkeit für einen guten Behandlungserfolg ist dabei größer, wenn die Therapie möglichst früh begonnen wird und wenn die Erkrankung noch nicht oder nur in geringem Ausmaß zu Schäden an den Organen und Organsystemen geführt hat.